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인슐린 외 당뇨병용 주사제(GLP-1 Agonist)

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인슐린 외 당뇨병용 주사제(GLP-1 Agonist)

UPDATE IN THIS ISSUE

Key Points!
GLP-1 agonist는
  • 인슐린 분비 촉진, 글루카곤 분비 억제, 위배출시간 지연 등으로 혈당강하효과를 나타냄

  • GLP-1 agonist는 저혈당 위험이 적으며 체중감소효과가 있음

  • 속효성(short-acting) 약물은 1일 1-2회, 장기지속성(long-acting) 약물은 주 1회 투여하며 주요 작용기전 및 효과가 다름

[ NEWS ]

GLP-1 agonist의 efficacy 비교

Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RA)는 효과적으로 HbA1c 및 체중을 낮추면서도 저혈당 위험이 낮아 제2형 당뇨병 (T2DM)의 치료제로 조명 받고 있다. GLP-1 RA는 미국과 유럽에서 지난 10년 동안 여러 제품이 출시되었으며, 현재 출시를 기다리는 약품도 있다. 유효성 및 내약성, 투약 빈도, 투여 요건, 비용은 각 성분별로 다르며 따라서 성분별로 고유한 특징을 갖는다고 할 수 있다. Exenatide (1일 2회 또는 주 1회), liraglutide (1일 1회), albiglutide (주 1회), lixisenatide (1일 1회) 및 dulaglutide (주 1회)의 임상 3상 시험들을 검토하고 8개의 직접비교시험(head-to-head trials)을 통해 GLP-1 RA의 안전성과 유효성을 평가하였다. GLP-1 RA 직접비교시험을 통해 모든 GLP-1 RA 제제가 HbA1c를 감소시키는 데 효과적임을 알 수 있었다. 그러나 HbA1c 및 체중 감소의 정도와 부작용의 빈도 및 위중도는 각 성분별로 차이가 있다. 본 글에서는 각 성분별 HbA1c 및 체중 감소 정도의 비교결과를 제시하고자 한다.

GLP-1 RA의 각 약물별로 HbA1c에 미치는 영향을 비교한 결과는 다음과 같다. DURATION-1 연구에서 exenatide의 1일 2회 투여 또는 주 1회 투여를 비교한 결과 주 1회 투여 시 HbA1c를 더 많이 낮추는 결과를 얻었다(-1.9% vs. -1.5%, p=0.0023). LEAD-6 연구에서 liraglutide와 exenatide (1일 2회)를 비교한 결과 liraglutide가 HbA1c를 더 많이 낮추는 것으로 나타났다(-1.12% vs. -0.79%, p<0.0001). DURATION-1 연구에서와 같이 DURATION-5 연구에서 exenatide의 1일 2회 또는 주 1회 투여를 비교한 결과 주 1회 투여 시 HbA1c를 더 많이 낮추는 결과를 얻었다(-1.6% vs. -0.9%, p<0.0001). DURATION-6 연구에서 liraglutide와 exenatide (주 1회)를 비교한 결과 liraglutide가 HbA1c를 더 많이 낮추는 것으로 나타났다(-1.48% vs. -1.28%, p=0.02).

GetGoal-X trial 연구에서 lixisenatide 또는 exenatide (1일 2회)를 비교한 결과 exenatide가 HbA1c를 더 많이 낮추는 것으로 나타났다(-0.96% vs. -0.79%, 95% [CI] 0.033-0.297). HARMONY-7 연구에서 albiglutide와 liraglutide를 비교한 결과 liraglutide가 HbA1c를 더 많이 낮추는 것으로 나타났다(-0.99% vs. -0.78%, 95% [CI] 0.08-0.34). Dulaglutide 1.5 mg 및 0.75 mg(주 1회), exenatide (1일 2회), placebo를 비교한 AWARD-1 연구에서 HbA1c를 각각 -1.51%, -1.30%, -0.99%, -0.46% 낮췄으며 전체적으로 dulaglutide가 exenatide보다 HbA1c를 더 많이 낮추는 것으로 나타났다(p<0.001). AWARD-6 연구에서 dulaglutide 1.5 mg와 liraglutide를 비교한 결과 각각 HbA1c를 -1.42%, -1.36% 낮췄으나 유의한 차이는 없었다(95% [CI] -0.19-0.07).


[그림 1] GLP-1 RA에 따른 HbA1c 변화량의 차이

*p<0.0025, †p<0.0001, ‡p=0.02, §p=not significant, ¶p=not significant, **p<0.001(dulaglutide 두 용량(1.5 mg, 0.75 mg) vs. exenatide), ††p = not significant


GLP-1 RA의 각 약물별로 체중 감소에 미치는 영향을 비교한 결과는 다음과 같다. DURATION-1 연구에서 exenatide의 1일 2회 투여 또는 주 1회 투여군을 비교한 결과 평균적으로 각각 -3.6 kg, -3.7 kg이 감량되었으며 두 그룹간의 유의한 차이는 없었다. LEAD-6 연구에서 liraglutide와 exenatide (1일 2회)를 비교한 결과 각각 평균 -3.24 kg, -2.87 kg씩 감량되는 것으로 나타났으며 두 그룹간의 유의한 차이는 없었다. DURATION-5 연구에서 DURATION-1 연구에서와 같이 exenatide의 1일 2회 또는 주 1회 투여를 비교한 결과 체중감량에 미치는 영향은 두 그룹간 유사한 결과를 얻었다. DURATION-6 연구에서 liraglutide와 exenatide (주 1회)를 비교한 결과 liraglutide가 exenatide보다 체중을 더 많이 감량시키는 것으로 나타났다(-3.57 kg vs. -2.68 kg, p=0.0005).

GetGoal-X trial 연구에서 lixisenatide 또는 exenatide (1일 2회)를 비교한 결과 exenatide가 체중을 더 감소시키나 두 그룹간의 차이는 유의하지 않았다(-3.98 kg vs. -2.96 kg, 95% [CI] 0.45-1.58). HARMONY-7 연구에서 albiglutide (주 1회)와 liraglutide를 비교한 결과 liraglutide가 체중을 더 많이 줄이는 것으로 나타났다(-2.16 kg vs. -0.64 kg, p<0.0001). Dulaglutide 1.5 mg 및 0.75 mg(주 1회), exenatide (1일 2회), placebo를 비교한 AWARD-1 연구에서 체중의 변화는 각각 -1.30, +0.2, -1.07, +1.24으로 나타났으며 dulaglutide 1.5 mg과 exenatide의 체중감량의 차이는 유의하지 않았다. AWARD-6 연구에서 dulaglutide 1.5 mg (주 1회)와 liraglutide를 비교한 결과 liraglutide가 체중을 더 많이 감소시키는 것으로 나타났다(-3.61 kg vs. -2.90 kg, p = 0.011).


[그림 2] GLP-1 RA에 따른 체중변화량의 차이

*p=not significant, †p=0.0005, ‡p-value는 제시되지 않았으나 체중변화량의 차이 1.02 kg (95% [CI] 0.456-1.581), §p<0.0001, ¶p<0.001(vs. dulaglutide 0.75 mg), **p=not significant (dulaglutide 1.5 mg vs. exenatide), ‡‡p=0.011


출처: Trujillo et al., GLP-1 receptor agonists: a review of head-to-head clinical studies,
Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 2015, Vol. 6(1) 19-28

[ RELATED ARTICLE ]

Efficacy of GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors: Meta-Analysis and Systematic Review

Vanita R. Aroda, Robert R. Henry, Jenny Han, Wenying Huang, Mary Beth DeYoung, Tamara Darsow, Byron J. Hoogwerf, Clinical Therapeutics, 2012;34:1247-1258

배경 및 목적:
제2형 당뇨병의 치료에 있어 incretin을 기반으로 하는 glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP-1 RA)와 dipeptidyl-peptidase IV (DPP-4) inhibitors가 많이 사용되고 있다. Incretin 기반의 치료제들의 연구결과들을 검토 및 메타분석하여 각 치료제들의 특성을 분석하고자 한다.

연구방법:
MEDLINE, EMBASE, BIOSIS 및 BIOSIS trial와 같은 database에서 GLP-1, DPP-4, 미국 FDA에서 승인된 당뇨병 치료제들의 상품명 및 승인되지는 않았으나 후기 단계의 연구 중인 약물의 성분명으로 검색하여 1990년 1월-2011년 6월 사이에 출판된 문헌을 검토하였다. 선정된 문헌들은 12-52주까지의 무작위 대조군 연구들로 일차평가변수는 baseline 대비 HbA1c의 변화량이었다. 메타분석 방법은 random effects 모델로 HbA1c, 공복혈당(FPG, fasting plasma glucose) 및 체중변화를 분석하였으며 치료법 간의 효과는 비교하지 않았다.

결과:
검색된 문헌 중 80개의 문헌이 최종 선정되었다. 선정된 문헌에서 HbA1c baseline 평균값은 GLP-1 RA 관련 연구에서 7.4-10.3%, DPP-4 억제제 관련 연구에서 7.2-9.3%이었다. Baseline에서 HbA1c를 낮추기 위해 GLP-1 RA 및 DPP-4 억제제를 고용량으로 유지하는 경우의 평균 변화량은 각각 -1.1-1.6%, 0.6-1.1%이었다. GLP-1 RA는 DPP-4 억제제보다 HbA1c를 유의하게 더 감소시켰다. Exenatide(주 1회, QW) 또는 liraglutide (1일 1회) 투여 시 exenatide (BID)와 DPP-4 억제제(vildagliptin 제외)를 복용한 환자들보다 FPG가 유의하게 더 감소되었다. GLP-1 RA 및 DPP-4 억제제의 평균 체중감소량은 각각 2.0 kg 및 0.2-0.6 kg이었다. GLP-1 RA는 DPP-4 억제제가 baseline에 비해 체중감소 경향(통계적으로 유의하지 않음)을 보인 것과는 달리 유의하게 체중을 감소시켰다. 이 연구의 한계점은 메타분석에 포함된 개별 연구들의 방법론적인 차이(예: 병용 약물, 맹검, 치료 중단 기준)로 인한 연구간의 이질성(heterogeneity) 및 위약 사용을 통한 보정이 부족한 것이다.

결론:
현재 메타분석에서 모든 incretin 기반 치료제들은 HbA1c 및 FPG를 baseline에서 유의하게 감소시킨다. 향후 연구를 통해 GLP-1 RA와 DPP-4 억제제의 직접적인 비교 및 GLP-1 RA 성분끼리의 직접비교연구가 필요하다.


[그림 3] GLP-1 RA와 DPP-4 억제제의 비교

DRUG INFORMATION

Pharmacology of GLP-1 agonist

1. 기전

Glucagon-like peptide 1(GLP-1)은 incretin 중 하나로 췌장에서 인슐린 분비를 자극하고 글루카곤 분비를 낮춰 혈당을 낮추게 하는 호르몬이다. Incretin은 장내 내분비세포에서 식후 몇 분 안에 혈액으로 분비되는 호르몬으로 식사 후 분비되는 인슐린 양을 조절하는 기능을 한다. Incretin에는 glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)와 GLP-1이 있으며, 췌장에서는 인슐린 분비를 증가시키는 공통적인 역할을 하고 췌장 외부에서는 다른 작용을 한다.

제2형 당뇨병에서 GIP는 포도당에 의한 인슐린 분비를 촉진시키지 못해 식사 후 혈당을 조절하지 못한다. 반면 GLP-1은 제2형 당뇨병에서 인슐린 분비 기능을 잃지 않으므로 당뇨치료제로서의 잠재적인 가치를 인정받게 되었다. 그러나 GLP-1의 체내 반감기가 매우 짧아 GLP-1 자체를 약물로 개발할 수 없었으므로 이를 극복하기 위한 두 가지 전략이 제시되었다. 첫 번째는 GLP-1을 분해시키는 dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)를 억제하는 것이고 두 번째가 GLP-1과 유사한 구조를 가지며 GLP-1 수용체를 활성화시키는 GLP-1 agonist를 개발하는 것이다.


[그림 4] Incretin의 작용기전

1) 체내에서 GLP-1의 역할

   GLP-1은 인체 내에서 많은 작용을 하는데 이중 대표적인 것은 인슐린 분비를 촉진하는 것이며, 고혈당인 경우에만 인슐린 분비를 증가시키므로 저혈당증을 유발하지 않는 특징이 있다. 또한 GLP-1은 랑게르한스섬세포에서 somatostatin을 분비시켜 췌장 α세포의 글루카곤 방출을 억제한다.

위와 같은 공복혈당 강하 작용 외에도 GLP-1은 위배출시간(gastric emptying time)을 증가시켜 식후혈당을 감소시키며, 중추신경계에서 포만감 및 만복감을 증가시키고 혈압 강하, 식후 중성지방 및 유리지방산(free fatty acid)을 감소시키는 효과도 나타낸다.

[그림 5] GLP-1의 역할

2. 배경

1960-1970년대에 포도당의 경구투여 시 정맥주사보다 인슐린 반응이 더 크게 나타난다(incretin 효과)는 실험을 통해 위장관 내의 어떤 인자가 식후 인슐린 분비를 증가시킨다는 추측이 제시되었다. 이후 장점막의 추출물로부터 포도당-의존성 인슐린 분비 펩타이드인 GIP(gastric inhibitory polypeptide)가 분리, 발견된 것이 최초의 incretin의 발견이었으며, 1980년대에 장의 L 세포에서 두 번째 incretin인 GLP-1가 발견되었다.


3. 약물의 종류 및 특징

GLP-1의 체내 반감기는 약 2-3분정도로 매우 짧으며, DPP-4 효소에 의해서도 분해되므로 작용시간을 연장시키기 위해 네 가지 방법이 사용되었다. 첫 번째는 DPP-4 효소에 의해 분해되지 않도록 효소가 작용하는 부위의 아미노산을 치환하는 것이다. 이러한 형태의 약물이 exenatide와 lixisenatide이다. 그러나 분해되지 않은 상태에서도 신장배설이 되므로 GLP-1의 반감기를 제한된 정도로 연장시킬 수 있다.

두 번째 방법은 GLP-1의 신장 배설을 막기 위해 혈장 알부민에 결합시키는 것이다. Liraglutide는 GLP-1의 구조에 지방산 측쇄를 부착하여 알부민과 결합함으로써 신장에서 여과되는 것을 막는다. 이와 비슷한 방식으로 작용시간을 연장시킨 약물이 albiglutide이다.

Dulaglutide는 IgG 항체의 Fc부분과 접합시켜 작용시간을 연장시키는 세 번째 방법으로 생산된 약물이다. 마지막으로 피하조직으로의 흡수를 지연시키는 아연과 같은 화합물과 함께 투여하여 작용시간을 늘리고자 했던 taspoglutide는 위장관계 이상반응 및 과민반응의 증가로 개발이 중단되었다. 그러나 유사한 방식으로 GLP-1에 microsphere를 연결시켜 피하의 저장소로부터 약물이 천천히 방출되도록 한 것이 주 1회 투여하는 exenatide-LAR(long acting release)이다.


1) 속효성(short-acting) GLP-1 agonists

DPP-4 효소로 인한 분해를 억제하는 속효성 GLP-1 agonist인 exenatide와 lixisenatide는 주사 후 약 6시간까지 효과를 나타낸다. 따라서 exenatide는 1일 2회 아침 및 저녁 식사전에, lixisenatide는 1일 1회 아침 식사 전에 투여한다.

공복혈당 및 공복 인슐린에 미치는 위 약물의 영향은 장기지속형 GLP-1 agonist보다 낮지만 위배출시간을 연장시키고 식후고혈당을 감소시킨다. 속효성 GLP-1 agonist 투여로 인한 식후혈당 감소는 인슐린 분비 자극에 의한 것이 아니라 위 배출 지연에 의해 나타난다. 위 배출이 지연되면 십이지장으로 포도당의 유입속도가 감소되고, 이어 혈류로의 유입도 지연된다. 식후고혈당은 십이지장으로 들어온 포도당의 비율에 의해 결정되므로, 이러한 메커니즘을 통해 인슐린 분비 촉진 작용이 있는 GLP-1이 식후인슐린을 낮추게 되는 원인을 알 수 있다. 물론 고혈당 또는 자율신경계의 변화가 있는 환자의 경우에는 인슐린을 촉진하는 효과를 나타낼 수 있다.

또한 위 배출을 지연시킴으로써 얻는 부가적인 효과로 혈중 지질이 감소될 수 있다. 아직 GLP-1 agonist의 혈중 지질에 미치는 영향에 대해 구체적으로 연구된 바는 없지만 GLP-1를 정맥 내 주사 시 식후 유리지방산 및 중성지방을 유의하게 낮추었다.


■ Exenatide

Exenatide의 반감기는 2.4시간 정도이며, 1일 2회 10μg 투여 시 HbA1c를 0.8-1.5%, 체중을 평균 2-3 kg 감소시킨다. 이 약물의 반감기가 짧아 아침 식전에 투여한 이후 점심의 식후고혈당을 커버할 수 없다. 제2형 당뇨병 환자에서 속효성 exenatide에 의한 공복혈당의 감소는 장기지속형 liraglutide 및 exenatide-LAR 투여 시 보다 덜하다.

Exenatide의 가장 흔한 이상반응은 오심(nausea, 40-60%) 및 구토(≤10 %)이다.


■ Lixisenatide

Lixisenatide의 반감기는 3-4시간이며 1일 1회 피하 투여한다. 연구결과 1일 1회 투여 시 HbA1c가 -0.69%, 2회 투여 시 -0.75% 감소되어 큰 차이를 보이지 않았다. Lixisenatide의 반감기가 짦음에도 불구하고 아침 식사 전 1일 1회 투여 시 점심 및 저녁 식사 후의 혈당이 완만하게 감소되었다. 임상 3상에서 lixisenatide는 HbA1c를 0.7-1.0%, 체중은 1-3kg 감소시켰다.

Lixisenatide는 exenatide와 유사하게 위 배출을 지연시켜 식후고혈당 및 식후인슐린 농도를 감소시킨다. 그러나 lixisenatide가 공복혈당에 미치는 영향은 장기지속형 GLP-1 agonist보다 작아보인다.

Lixisenatide의 오심(nausea)의 발생 빈도는 25%(vs. exenatide 35%), 저혈당 증상빈도는 2.5% vs. 7.9%로 lixisenatide가 더 적었다.


2) 장기지속형(long-acting) GLP-1 agonists

장기지속형 GLP-1 agonist는 작용시간이 길어 공복상태에서도 효과를 나타내므로 속효성 GLP-1 agonist보다 HbA1c를 더 낮춘다. 그러나 장기지속형은 속효성과는 달리 위배출시간을 지연시키지 않는데 이는 GLP-1 수용체가 지속적으로 활성화되어 위장관 운동에 내성이 생긴 것으로 추측된다. 따라서 장기지속형은 식후고혈당 및 식후인슐린을 속효성 약물만큼 감소시키지 않는다. 체중감소효과는 GLP-1 agonist가 시상하부 및 중추신경계에 직접 작용하여 식욕을 감소시킴으로써 나타나므로 속효성 약물과 비슷하다.


■ Albiglutide

Albiglutide의 반감기는 6-8일로 주 1회 투여하며, 투여 2주 후부터 공복혈당이 개선되는 것으로 나타났다. Albiglutide 투여 시 HbA1c -0.78%(vs. liraglutide 0.99%), 체중 -0.62 kg(vs. liraglutide -2.21 kg)만큼 감소된다. 오심(nausea) 발생율은 albiglutide 투여 환자에서 가장 낮으며, exenatide(1일 2회)의 직접비교시험에서도 albiglutide의 오심(nausea) 및 구토의 빈도가 유의하게 낮았다.


■ Dulaglutide

Dulaglutide의 반감기는 약 90시간으로 주 1회 투여하며, 투여 5주 후부터 HbA1c가 0.2-1.2% 정도 감소한다. 체중은 고용량(5-8 mg)으로 투여 시에 2-2.5 kg 감소하는 것으로 관찰되었다.

Dulaglutide의 이상반응으로 오심(nausea)(13.8% vs. placebo 7.6%), 심박수 증가(1.3-4.6 bpm vs. placebo -1.1 bpm) 등이 있다.


■ Exenatide-LAR

Exenatide-LAR은 주 1회 투여하며 약 6-8주 투여 후 혈당이 개선되는 것으로 보인다. Exenatide-LAR는 HbA1c를 평균 1.3-1.9% 감소시키며, 주로 공복혈당을 감소시키므로 exenatide 1일 2회 투여 시보다 HbA1c를 더 감소시킨다. 그러나 식후혈당은 exenatide 1일 2회 투여 시 더 많이 감소된다.

Exenatide-LAR (2 mg, 주 1회)는 liraglutide (1.8 mg, 1일 1회)보다 HbA1c의 감소폭이 적었으나(1.3% vs.1.5%), 오심(nausea)(9% vs. 20%) 및 구토(4% vs. 11%) 등의 이상반응 발생은 liraglutide보다 적었다. Exenatide (1일 2회)와의 비교에서도 오심(nausea)(25% vs. 35%) 및 구토(11% vs. 19%)로 이상반응 발생이 적었으나 심박수는 더 크게 증가하였다(2-5 bpm). Exenatide-LAR 및 exenatide의 체중 감소는 비슷하다.


■ Liraglutide

Liraglutide의 반감기는 11-13시간으로 1일 1회 투여하며, 투여 2주 후부터 공복혈당이 개선되는 것으로 나타났다. HbA1c는 1.1-1.8 % 감소했으며 체중은 2-3 kg 감소된다. Liraglutide는 제2형 당뇨병 환자에서 β 세포의 기능을 향상시켜 인슐린을 증가시키며 식후고혈당이나 위 배출에는 큰 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 제2형 당뇨병 환자에서 liraglutide (1일 1회 1.8mg)와 exenatide-LAR (2 mg, 주 1회)를 투여했을 때 liraglutide가 체중을 더 감소시키는 것으로 나타났다(3.58±0.18 kg vs. 2.68±0.18 kg, p<0.05). 다른 GLP-1 agonist와 마찬가지로 liraglutide 투여 시에도 오심(nausea) 발생(약 20-40%)이 관찰되나 투여 4-8주 후에 증상이 해결된다. 구토 발생은 5-10%에서 보고되었다.


  Short-acting GLP-1 receptor agonists Long-acting GLP-1 receptor agonists
성분 Exenatide
Lixisenatide
Albiglutide
Dulaglutide
Exenatide-LAR
Liraglutide
반감기 2-5시간 12시간-수일
공복혈당 감소 ↓↓(중간) ↓↓↓(강함)
식후고혈당 감소 ↓↓↓(강함) ↓↓(중간)
공복인슐린 분비 자극 ↑↑(중간) ↑↑↑(강함)
식후인슐린 분비 감소 증가(중간)
글루카곤 분비 감소 감소
위배출 속도 지연 효과 없음
혈압 감소 감소
심박수 영향을 주지 않거나 약간 증가(0-2 bpm) 증가(중간)(2-5 bpm)
체중 감소 1-5 kg 2-5 kg
오심(nausea) 발생 20-50%, 천천히 약화됨(수주-수개월) 20-40%, 빨리 약화됨(약 4-8주)
[표 1] 속효성(short-acting)과 장기지속형(long-acting) GLP-1 agonists의 비교

4. GLP-1 agonist의 선택(short-acting vs. long-acting)

장기지속형 GLP-1 agonist인 liraglutide 및 exenatide-LAR는 용량의존적으로 HbA1c를 낮추며, 오심(nausea), 구토 등의 발생으로 증량에 한계가 있다. 따라서 작용시간을 증가시킴으로써 효과를 최대화하게 된다.

속효성인 exenatide 및 lixisenatide는 basal 인슐린 요법에 부가적으로 사용하기 적합하다. 그러나 exenatide는 1일 2회, lixisenatide는 1일 1회 투여로 하루에 식사를 여러 번 하는 경우 식후혈당조절이 제대로 되지 않을 수 있다. 만약 매 식사 전에 투여가 가능하다면 식후혈당은 개선될 수 있을 것이다. 또한 GLP-1 수용체가 지속적으로 활성화되는 것을 막아 약물의 내성을 방지하기 위해서는 반감기가 짧은 약물을 선택하는 것이 더 적합할 수 있다.


5. 인슐린과의 병용 시의 효과

인슐린 요법은 제1형 당뇨병이나 경구혈당강하제로 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨병 등에 사용된다. 인슐린은 혈당을 낮추는 효과적인 치료법이지만 저혈당 및 체중증가의 위험이 있어 세심한 조절이 필요하다. 인슐린과 GLP-1 agonist의 병용 시 저혈당 및 체중증가의 위험을 낮추면서도 혈당을 더욱 효과적으로 낮출 수 있을 것이라 예상된다.

실제로 Conrad Eng et al.(2014)의 메타분석에 따르면 GLP-1 agonist와 basal 인슐린의 병용요법이 다른 당뇨병 치료요법보다 HbA1c를 -0.44%(95% [CI] -0.60 to -0.29) 더 감소시키며, HbA1c 7.0% 이하로 낮추는 비율이 더 높은 것으로 나타났다(상대위험비(RR) 1.92, 95% [CI] 1.43-2.56). 뿐만 아니라 저혈당의 상대적 위험이 증가하지 않으며(RR 0.99, 0.76-1.29), 체중이 평균 -3.22 kg (-4.90 to -1.54) 감소했다.

또한, basal-bolus 인슐린 요법과 비교할 때, GLP-1 agonist와 basal 인슐린의 병용요법은 HbA1c (-0.1%, -0.17 to -0.02) 및 저혈당의 상대위험(0.67, 0.66-0.80)을 낮추며 체중을 평균 -5.66 kg (-9.8 to -1.51) 감소시킨다.


6. 주요 이상반응

GLP-1 agonist의 흔한 이상반응은 오심(nausea), 구토 등이며, 심각한 이상반응으로 경고(Black Box Warning)되는 것은 갑상선 C 세포 종양이다. 동물실험에서 GLP-1 agonist로 갑상선 C 세포 종양이 유도되었으며, 아직 인체 내에서 갑상선 C 세포 종양 발생의 여부는 명확히 밝혀진 바 없다. 그러나 잠재적인 위험성을 고려하여 FDA와 식약처에서는 갑상선 수질암의 개인 또는 가족력이 있거나 2형 다발성 내분비선종(MEN 2)이 있는 환자에게는 GLP-1 agonist를 사용하지 않도록 하고 있다. Lixisenatide는 GLP-1 agonist 중 유일하게 갑상선 C 세포 종양의 경고항목이 없는 약물이다.


성분명 HbA1c 감소 주요 이상반응
Albiglutide 0.7-0.9 Thyroid C-cell Tumors [BOXED WARNING], diarrhea, nausea, pancreatitis
Dulaglutide 0.7-0.8 Thyroid C-cell Tumors [BOXED WARNING], nausea, diarrhea, vomiting, abdominal pain, pancreatitis, decreased appetite, dyspepsia, fatigue
Exenatide 0.5-1 Thyroid C-cell Tumors [BOXED WARNING], nausea, vomiting, pancreatitis, headache
Liraglutide 1 Thyroid C-cell Tumors [BOXED WARNING], nausea, vomiting, diarrhea, constipation, headache, pancreatitis
Lixisenatide 0.8 Nausea, vomiting, diarrhea, pancreatitis, dizziness
[표 2] GLP-1 agonist의 주요 이상반응

GLP-1 agonist 제품정보

GLP-1 agonist 제품을 다음과 같이 표로 정리하였다.

지속시간 성분명 제품명 용법
속효성(short-acting) Exenatide
Lixisenatide
바이에타 펜주(아스트라제네카)
릭수미아 펜주(사노피-아벤티스)
1일 2회
1일 1회
지속성(long-acting) Albiglutide
Dulaglutide
Exenatide-LAR
Liraglutide
이페르잔 주(GSK)
트루리시티(릴리)
바이듀리언 주(아스트라제네카)
빅토자 펜주(노보노디스크)
주 1회
(단 liraglutide는 1일 1회)
[표 3] GLP-1 agonist 제품

References
  • 킴스온라인 (www.kimsonline.co.kr)
  • 식약처온라인의약도서관, (drug.mfds.go.kr)
  • Lexicomp, (online.lexi.com)
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