Bevacizumab 사용 여부에 상관없이 mXELIRI (modified XELIRI) 요법을 전이성 대장암 환자의 2차 항암 대체요법으로 사용할 수 있다는 AXEPT^* 연구 결과가 보고되었다. AXEPT 연구는 비열등성을 검정한 임상 3상연구로, 독성으로 인해 권고되지 않았던 XELIRI 요법에서 세포독성항암제의 용량을 감소시킨 mXELIRI 요법의 효과성을 평가하였다.

서울아산병원의 김태원 교수는 싱가포르에서 개최된 2017 유럽종양학회 아시아 총회(ESMO Asia 2017 Congress)에서 ”mXELIRI 요법은 효과적이며 내약성이 우수하고, 전이성 대장암의 2차치료제의 기본 골격(backbone)인 FOLFIRI 요법을 대체할 수 있는 더욱 편리한 대안“ 이라고 하였다.

김 교수에 따르면 XELIRI 요법은 BICC-C 연구에서 입증된 독성으로 인해 전이성 대장암의 치료에 주요 가이드라인에서 권장되지 않는다. 그러나 XELIRI 요법에서 irinotecan의 용량을 250 mg/m²에서 200 mg/²로, capecitabine의 용량을 2,000 mg/m²/day에서 1,600 mg/m²/day로 감소시킨 mXELIRI 요법은 선행연구에서 bevacizumab와 병용 시 우수한 효과 및 내약성이 입증되었다. [Oncologist 2014;19:1131-1132; Ann Oncol 2013;24:1580-1587]

이에 따라 연구진은 일본, 한국, 중국의 98개 기관에서 전이성 대장암으로 1차 항암화학요법 중, 또는 후에 암이 진행된 650명의 환자를 대상으로 bevacizumab과 병용 또는 병용하지 않는 상태에서 FOLFIRI 요법 ^†과 mXELIRI 요법^‡의 안전성 및 유효성을 비교하였다. UGT1A1*28, UGT1A1*6에 대해 동형접합체(homozygote, UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28) 또는 이중 이형접합체(double heterozygotes, UGT1A1*6/*28 & UGT1A1*28/*6)인 환자의 경우 irinotecan을 150 mg/m²로 감량하여 투여하였다.

대부분의 환자는 ECOG 0–1이었으며 이전에 oxaliplatin을 투여받았던 환자였다(FOLFIRI 군 97.8%, mXELIRI 군 97.2%).

평균(median) 15.8개월의 추적관찰 기간 이후 mXELIRI 군은 FOLFIRI 군에 비해 전체생존기간(OS, Overall Survival)에서 비열등하였다(16.8개월 vs 15.4개월(median); hazard ratio [HR] 0.85, 95% confidence interval [CI] 0.71–1.02; p<0.001 for noninferiority [prespecified margin upper limit HR, 1.3] and p=0.088 for superiority). [ESMO Asia 2017, abstract LBA 3]

무진행 생존기간(PFS, Progression-Free Survival)은 mXELIRI 군과 FOLFIRI 군에서 비슷하였다(8.4개월 vs 7.2개월(median); [HR] 0.95, 95% [CI] 0.81–1.11; p=0.5078).

mXELIRI 군과 FOLFIRI 군의 전반적인 반응률(overall response rate)은 각각 24.2%, 18.4%, 질병조절율(DCR, disease control rate)은 77.4%, 71.9%였다.

Grade 3–4의 이상반응 발생률은 mXELIRI 군에서 FOLFIRI 군에 비해 더 낮았으며(53.9% vs 72.3%; p<0.0001), 이는 grade 3–4의 호중성백혈구감소증(neutropenia) 발생률이 낮은 것에 기인한 것이다(16.8% vs 42.9%; p<0.0001). 발열성 neutropenia 발생률은 두 군간에 유사하였으나(p=0.6718), 설사발생률은 mXELIRI 군에서 FOLFIRI 군보다 더 높았다(7.1% vs 3.2%; p=0.0443).

AXEPT 연구 결과를 토대로 bevacizumab 사용 여부에 관계없이 한국, 일본, 중국의 인구집단에서 AXEPT의 용량 스케줄에 따라 mXELIRI 요법이 FOLFIRI 요법을 대체할 수 있다고 영국 로열 마스덴(The Royal Marsden) 병원의 consultant medical oncologist인 Ian Chau 박사는 말했다. 또한 그는 위의 용량 스케줄이 이전에 독일에서 진행되었던 연구에서 사용된 것이므로 mXELIRI 요법이 서양의 인구집단에서도 사용할 수 있을 것이라고 하였다.

그러나 Chau 박사는 이들 환자에서 연구 후 투여된 cetuximab, regorafenib, 및/또는trifluridine/tipiracil와 같은 치료제들이 생존 결과에 영향을 미쳤을 가능성을 배제할 수 없다고 하였다.

스페인 바르셀로나 Vall d’Hebron Institute of Oncology의 Rodrigo Dienstmann 박사는 이 요법과 관련된 생체지표 분석(biomarker analysis)과 삶의 질 데이터의 중요성에 대해서도 지적하였다. 그는 ”약물유전학적(pharmacogenetic) 연구 또한 통찰력을 줄 수 있다“고 하면서 ”아시아계 및 비아시아 인구에서 UGT1A1 유전자의 유전적 다양성(genetic variations)이 알려져 있으며, 이는 irinotecan의 독성 프로파일에 영향을 미칠 수 있다. 일부 초기 연구에서는 mXELIRI 요법을 2주간격으로 투여하여 우수한 안전성 프로파일을 발견하였으며, 이는 추가적인 연구의 당위성을 제시한다,“고 덧붙였다.

^* AXEPT: A phase III study of 2nd-line XELIRI ± bevacizumab vs FOLFIRI ± bevacizumab in mCRC
^† FOLFIRI 요법: 1주기(cycle)=2주, 제1일: irinotecan 180 mg/m² + 5-FU 400 mg/m² (IV bolus) + I-LV 200 mg/ m² 투여 후 제1-3일 동안 5-FU 2,400 mg/m² (IV infusion) 투여; bevacizumab 투여 시: 제1일에 5 mg/kg
^‡ mXELIRI 요법: 1 cycle=3주, 제1일에 irinotecan 200 mg/m², 제1-14일 동안 capecitabine 1,600 mg/m²/day로 투여; bevacizumab 투여 시: 제1일에 7.5 mg/kg